डीएनए क्षति की खराब मरम्मत, एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस का कारण?

मंगलवार 15 अक्टूबर, 2013. - अमियोट्रोफिक लेटरल स्केलेरोसिस, एक अपक्षयी न्यूरोमस्कुलर बीमारी, जिसे लो गेहरिग रोग के रूप में भी जाना जाता है, और जो प्रसिद्ध भौतिक विज्ञानी स्टीफन हॉकिंग द्वारा पीड़ित मोटर न्यूरोनल रोग से संबंधित है, एक न्यूरोडीजेनेरेटिव स्थिति है जो न्यूरॉन्स के प्रभारी को नष्ट कर देती है। मांसपेशियों की गतिविधियों को नियंत्रित करने के लिए।

एम्योट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस के लिए अभी तक कोई इलाज नहीं है, जो पहले लक्षण दिखाई देने के तीन से पांच साल बाद अधिकांश रोगियों को मारता है, और यह एक अधिक सामान्य बीमारी है जितना यह लग सकता है: केवल संयुक्त राज्य में प्रत्येक वर्ष 5, 600 नए मामलों का निदान किया जाता है।
अमेरिका के कैम्ब्रिज में मैसाचुसेट्स इंस्टीट्यूट ऑफ टेक्नोलॉजी (एमआईटी) में न्यूरोसाइंटिस्ट्स की एक टीम ने नए सबूत पाए हैं कि क्षतिग्रस्त डीएनए की मरम्मत करने में विफलता एम्योट्रोफिक लेटरल स्केलेरोसिस की उत्पत्ति को कम करती है, और शायद यह भी अन्य न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों जैसे कि उदाहरण के लिए अल्जाइमर रोग।
नए अध्ययन में पता चला है कि ड्रग्स जो न्यूरॉन्स में डीएनए की मरम्मत करने की क्षमता को सुदृढ़ करते हैं, एम्योट्रोफिक लेटरल स्केलेरोसिस के रोगियों की मदद कर सकते हैं, जैसा कि लीवर-ह्यूई त्साई, पिगवर इंस्टीट्यूट ऑफ लर्निंग एंड मेमोरी के निदेशक ने तर्क दिया था, संलग्न MIT और अध्ययन के सह-लेखक जिसमें यह आशाजनक खोज की गई है।
न्यूरॉन्स मानव शरीर की उन कोशिकाओं में से हैं जो सबसे लंबे समय तक जीवित रहती हैं। जबकि अन्य कोशिकाओं को अक्सर बदल दिया जाता है, एक नियम के रूप में हमारे कई न्यूरॉन्स हमारे पूरे जीवन में संरक्षित होते हैं। नतीजतन, न्यूरॉन्स बहुत अधिक डीएनए क्षति जमा कर सकते हैं और इस वजह से वे विशेष रूप से इस तरह की क्षति से उत्पन्न होने वाली समस्याओं के प्रति संवेदनशील होते हैं, खासकर अगर किसी कारण से डीएनए की मरम्मत सही ढंग से नहीं की जाती है।
हमारे जीनोम को लगातार नुकसान हो रहा है, और डीएनए की गड़बड़ी में ब्रेक रोज हैं। सौभाग्य से, यह एक गंभीर समस्या नहीं है क्योंकि हमारे पास उन्हें ठीक करने के लिए आवश्यक मशीनरी है। लेकिन अगर यह मरम्मत मशीनरी बहुत अच्छी तरह से काम नहीं करती है, तो न्यूरॉन्स सबसे क्षतिग्रस्त कोशिकाओं को समाप्त करते हैं।
HDAC1 एक एंजाइम है जो क्रोमेटिन को संशोधित करके जीन को नियंत्रित करता है, जिसमें डीएनए होते हैं जो प्रोटीन के एक केंद्रीय नाभिक के चारों ओर लिपटे होते हैं जिन्हें हिस्टोन कहा जाता है। HDAC1 की सामान्य गतिविधि डीएनए को हिस्टोन के चारों ओर अधिक कसकर लपेटने का कारण बनती है, जिससे जीन अभिव्यक्ति को रोका जा सकता है। हालांकि, न्यूरॉन्स सहित कोशिकाएं भी टूटे डीएनए स्ट्रैंड को स्थिर करने और मरम्मत को बढ़ावा देने के लिए क्रोमैटिन को कसने के लिए एचडीएसी 1 की क्षमता का फायदा उठाती हैं।
HDAC1 डीएनए की मरम्मत और क्षति के संचय को रोकने के लिए sirtuin 1 (SIRT1) नामक एंजाइम के साथ सहकारी रूप से काम करता है जो न्यूरोडीजेनेरेशन के लिए ट्रिगर हो सकता है।
जब एक न्यूरॉन डबल-स्ट्रैंड टूटना से गुजरता है, तो SIRT1 कुछ सेकंड में क्षतिग्रस्त साइटों पर स्थानांतरित हो जाता है, जहां यह HDAC1 और अन्य मरम्मत कारकों को बहुत जल्दी से भर्ती करता है। SIRT1 भी HDAC1 की एंजाइमैटिक गतिविधि को उत्तेजित करता है, जिससे डीएनए के टूटे हुए सिरों को तोड़ने में मदद मिलती है।
SIRT1 ने हाल ही में प्रोटीन के रूप में दृश्यता प्राप्त की है जो दीर्घायु को बढ़ावा देता है और मधुमेह और अल्जाइमर रोग सहित बीमारियों से सुरक्षा प्रदान करता है। त्साई समूह का मानना ​​है कि डीएनए मरम्मत में इस प्रोटीन की भूमिका इन लाभकारी प्रभावों में महत्वपूर्ण योगदान देती है।
डीएनए की मरम्मत में HDAC1 के साथ काम करने वाले अधिक पदार्थों की पहचान करने के प्रयास में, त्साई और उनके सहयोगियों ने FUS (फ्यूस्ड इन सारकोमा) नामक प्रोटीन पर अपना ध्यान केंद्रित किया। संबंधित FUS जीन उत्परिवर्तन के लिए सबसे आम पदों में से एक है जो एम्योट्रोफ़िक लेटरल स्कोलोसिस के वंशानुगत रूपों का कारण बनता है।
त्साई की टीम, वेन-युआन वांग और लिंग पैन ने पाया कि डीएनए क्षतिग्रस्त होने पर FUS जल्दी से घटनास्थल पर दिखाई देता है, यह सुझाव देते हुए कि FUS पुनरावर्ती प्रतिक्रिया की ओर इशारा कर रहा है। इसका एक कार्य उस साइट पर कार्य करने के लिए HDAC1 को भर्ती करना है जहां डीएनए को नुकसान पहुंचा है। इसके बिना, एचडीएसी 1 प्रकट नहीं होता है और आवश्यक मरम्मत नहीं की जाती है। त्साई का मानना ​​है कि एफयूएस डीएनए क्षति का तेजी से पता लगाने में भी शामिल हो सकता है।
FUS जीन में कम से कम 50 म्यूटेशन पाए गए हैं जो एम्योट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस का कारण बनते हैं। इनमें से अधिकांश उत्परिवर्तन FUS प्रोटीन के दो वर्गों में होते हैं। MIT टीम ने FUS और HDAC1 के बीच की बातचीत को मैप किया, और पाया कि FUS के उन दो खंडों को HDAC1 से जोड़ा गया है।
इस शोध में किए गए निष्कर्ष बताते हैं कि एचडीएसी 1 और एसआईआरटी 1 के सक्रियकर्ताओं सहित डीएनए की मरम्मत को बढ़ावा देने वाली दवाएं एम्योट्रॉफिक लेटरल स्केलेरोसिस के प्रभावों का मुकाबला करने में मदद कर सकती हैं। SIRT1 के कार्यकर्ताओं का एक आशाजनक समूह पहले से ही डिजाइन के एक बहुत ही उन्नत चरण में है, और यह मधुमेह के उपचार में इसके संभावित भविष्य के उपयोग के दृष्टिकोण के साथ नैदानिक ​​परीक्षणों में परीक्षण करना शुरू कर दिया है।
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